多發性骨髓瘤起病比較緩慢,早期可能沒有明顯癥狀,容易被誤診。臨床表現多樣,主要有貧血、高鈣血癥、腎功能不全、骨痛、感染、出血、神經癥狀,還有淀粉樣變性等。它的骨痛主要是由于骨髓瘤細胞分泌破骨細胞活性因子,而激活破骨細胞,導致骨質溶解和破壞。骨骼疼痛是最常見的一個癥狀,多為腰骶部、胸骨、肋骨疼痛。貧血也是首發的癥狀,早期貧血輕,后期貧血嚴重,晚期患者還可以出現血小板減少,引起出血癥狀。
個別患者還存在肝脾腫大,頸部淋巴結腫大、骨髓瘤腎、器官腫大或者是異常腫物,考慮髓外浸潤引起的。還有一些神經系統癥狀,出現肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、失明和視力減退,多發性骨髓瘤最多見的還有細菌感染、病毒感染和真菌感染,其中還有50%到70%的患者有腎功能不全,出現蛋白尿、紅細胞尿、白細胞尿和管型尿的情況。