原發性膽汁性肝硬化典型病理表現為非化膿性膽管炎或肉芽腫性膽管炎,以小膽管破壞為主。肉眼可見肝臟腫大,呈墨綠色,表面平滑或呈細顆粒狀,隨疾病進展表面呈結節狀。肝臟病理改變可分為四期,各期表現可有交叉:
I期,膽小管炎期,主要表現為小葉間膽管或中隔膽管的慢性非化膿性炎癥,受損膽管上皮細胞皺縮出現空泡樣變,其周圍有淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和少量嗜酸粒細胞浸潤,而使匯管區擴大,在匯管區內可有淋巴濾泡形成。肝實質無明顯受累,無膽汁淤積。
Ⅱ期,膽小管增生期,特點為小膽管不典型增生,肉芽腫形成,小葉間膽管消失,炎癥從匯管區侵入肝實質,有碎屑樣壞死或稱界面性肝炎,可有淤膽現象,以匯管區周圍明顯。
Ⅲ期,纖維化期,表現為進展性纖維化和瘢痕,相鄰門靜脈之間出現纖維間隔,膽汁淤積更嚴重。
Ⅳ期,肝硬化期,肝細胞呈局灶性壞死,匯管區的纖維間隔延伸、相互連接,纖維組織向小葉內伸展分割形成假小葉和大小不等的再生結節。