先天性巨結腸有遺傳傾向,但是并不是一種遺傳病。它的發生,目前認為是先天性多基因遺傳的結果,也有可能與環境因素有關。
它的家族發病率大約在1.5%-7%,隨著分子生物學的發展,對于這種疾病的基因定位有了突破性進展,發現多種基因的突變或者與基因相連的修飾因子的突變與它的發生有關,比如RET基因,也就是酪氨酸激酶受體基因,被認為是主要致病基因,但是關于遺傳基因問題仍然需要進行研究。
另外母體的一些環境因素,也有可能會導致巨結腸的發生,比如孕期缺血缺氧,或者有毒素炎癥,藥物等損傷,也有可能導致巨結腸的發生。