硬皮病出現的病因目前并不是非常清楚,一般認為與遺傳易感性和環境因素等多個因素有關系。首先針對遺傳易感性,目前并不是非常肯定,只是研究發現它與HLA-DR1等基因具有相關性。而環境因素主要是由于接觸一些化學物質,比如聚氯乙烯、有機溶劑、環氧樹脂或者是接觸一些博來霉素、噴他佐辛等藥物,會誘發硬皮病樣的皮膚改變以及內臟纖維化。
還有一些可能相關的病因,比如性別因素,女性發病率明顯高于男性,所以考慮雌激素會參與疾病的發病。另外患者會存在體內免疫機制的異常,所以考慮患者可能是由于出現病毒感染,而病毒抗原與自身抗原的交叉反應導致了疾病的發生。