治療二期梅毒用長效青霉素。長效青霉素指的是普魯卡因青霉素和芐星青霉素。
對青霉素過敏的患者也可以考慮應用以下藥物,如鹽酸四環素、紅霉素、頭孢曲松、多西環素、阿奇霉素等藥物。經充分治療后的患者應該隨訪2-3年。治療后第1年每3個月復查1次,包括臨床與血清,以后每半年復查1次。隨訪期間應該嚴密觀察其血清反應滴度下降與臨床改變情況,如無復發則可以終止觀察。
二期梅毒治療后,如果有血清復發或者是臨床癥狀復發,除應立即加倍劑量進行治療外,還需要考慮是否做腰椎穿刺進行腦脊液檢查,以觀察中樞神經系統有無梅毒感染。