病因尚不明確可能與下列因素有關:
一、感染,心內膜感染或者是寄生蟲感染,累及心內膜下心肌,進而形成纖維化。
二、嗜酸性細胞增多,這可能是部分心內膜心肌病的原因。這種嗜酸性粒細胞具有空泡和脫顆粒現象,嗜酸性粒細胞向心肌的浸潤和脫顆粒現象的機制不清。有學者認為某些特殊致病因子可能與心肌組織具有相同的抗原簇,誘發機體自身免疫反應通過嗜酸性粒細胞顆粒對心內膜或者是心內膜下心肌的毒性作用而向心肌內浸潤引發限制型心肌病。
三、營養與飲食,營養不良以及富含五羥色胺食物的過量攝入,可能與疾病的發生有關。
四、自身免疫損傷,51%至71%的心內膜心肌纖維化患者抗心肌自身抗體陽性,80%有igg和igm混合型球蛋白陽性。故有學者認為心內膜心肌纖維化可能是心臟對鏈球菌、絲蟲以及其他某些病或者是過敏源作用而發生自身免疫性損傷的結果。