耐藥現象是硝酸脂直接治療效果下降的主要原因,皮膚給藥最易耐藥,耐藥的機理主要是:硝酸酯制劑是通過于血管平滑肌上的硝酸酯受體結合進入細胞轉化為亞硝基硫醇和一氧化氮,激活鳥甙酸環化酶使三磷酸鳥苷轉化為環磷酸鳥苷,后者使血管平滑肌松弛,血管擴張。
由于長期使用硝酸酯制劑使血管平滑肌細胞內的硝酸酯受體的sh基過度消耗,減弱了硝酸酯的擴血管作用,另外長期的應用硝酸酯制劑擴張血管使體內兒茶酚胺分泌增多,激活了腎素血管緊張素醛固酮系統,從而導致水鈉潴留,血容量增加,部分減弱了該藥的藥理作用。
預防方法是,一、間歇服藥,使血管平滑肌內的sh基得以恢復。二、補充巰基,如加用半胱氨酸、蛋氨酸等藥物。三、更換藥物種類或者是劑型。四、與其他藥物合用,如利尿劑對抗硝酸酯制劑引起的水鈉潴留以及血容量增加。