主要原因有兩種,一種是缺血,另一種就是腎毒素。腎毒素就是腎中毒,對腎臟有毒的物質,如藥物中的磺胺、四氯化碳、汞劑、二氯化銨等,還有就是抗生素中的多粘菌素、萬古霉素、慶大霉素、卡那霉素、先鋒霉素一、先鋒霉素二、青霉素、二青霉素以及碘造影劑,甲氧氟烷麻醉劑等生物毒素如蛇毒、蜂毒等都可在一定條件下引起急性腎小管壞死。
另外的就是腎缺血,嚴重的腎缺血、重度外傷、大面積燒傷、大手術大量失血、產科大出血、重癥感染、鈣血癥脫水和電解質平衡失調,特別是合并休克者均易導致急性腎小管壞死,例外就是血管內溶血,例如黑尿熱、蠶豆病、血型不合的輸血、氧化生等都可以導致。