單純性皰疹腦炎四季均可發病,常急性疾病,但也有亞急性、慢性和復發病例,嚴重患者可見如高熱及昏迷,甚至神經檢查多有腦膜刺激征及提供腦實質損害的體征。
新生兒患者多因出生時具有hsv感染的產道而受染,甚至在子宮內已經感染,新生兒及嬰兒患者多為系統性器官感染,常累及皮膚、眼及口部,宮內感染者可造成彌漫性大腦損害或者造成畸形。
兒童及成人患者起病常為急性或亞急性,首發癥狀為頭痛、發熱或進行性行為及人格的改變,病程長短不一。一般情況下從起病到出現昏迷平均為一周,從昏迷到死亡也為一周,但也有長達三到四個月的,未經治療的病例死亡率高達70%以上,幸存者半數以上存在后遺癥。