首先是出現肝脾大,肝大者約占20%-62%,大多數在肋下兩公分以內,可出現肝功能異常,并伴有急性肝炎的上消化道癥狀,部分有輕度黃疸,約半數患者有輕度脾大,伴有疼痛、擠壓痛,偶爾可以發生脾破裂,部分患者在病程中還可以出現皮疹,表現為多形性皮疹,比如丘疹、斑丘疹、蕁麻疹、猩紅熱樣斑疹、出血性皮疹等,皮疹多見于軀干部位,皮疹大多在四到六日出現,持續約在一周左右逐漸消退。
傳染性單核細胞綜合征的病程一般為兩到三周,也可以長至數月,偶有復發,但是病程短可減輕,嬰幼兒感染常無典型表現,血清EB病毒抗體可以陽性。