(1)腸道反應:最常見的不良反應。它是導致減量甚至停藥的主要原因。主要癥狀有食欲缺乏、惡心、嘔吐等,大多數癥狀比較輕,多在給藥后短時間就可出現。減少劑量,或使用腸道外途徑給藥,或補充葉酸,均可減輕癥狀,并且隨著使用時間的延長,患者可逐漸耐受。
(2)肝毒性:發生率很低。治療前后肝活體組織檢查的比較也得到了相似的結果,累積劑量在1200-2600mg時,輕度肝纖維化的發生率是0-52%,嚴重肝纖維化和肝硬化的發生率是O,5年后嚴重肝疾病的發生率低于0.1%。10%患者被報道有MTX相關性肺病,包括感染性及非感染性原因。