引起結節性紅斑的病因比較復雜,認為與感染藥物雌激素以及其他疾病有關。
第一是鏈球菌感染,可發生在上呼吸道感染,咽峽炎和急性扁桃體炎之后,第二是結核菌感染,越來越多的證據說明該病與結核感染有密切的關系。國內統計同時合并結核菌感染或者有陳舊性結核病灶,或者結核菌素試驗陽性者占60%以上。
第三是藥物,某些藥物尤其是溴劑比如溴己新,磺胺類藥物,以及口服避孕藥也是該病最常見的致病原因。
第四是遲發性變態反應,該病是由許多原因引起的皮膚變態反應,真正的發病機制還不清楚,有人認為是血管對微生物和其他抗原的遲發性變態反應。