許多臨床證據表明,抗精神病藥物所致的多巴胺傳導通路受損是惡性綜合征的一個發病原因,抗精神病藥物阻斷下丘腦的多巴胺受體導致植物神經功能損害和中樞體溫調節異常,導致體溫散熱障礙引起高熱。多巴胺是調節體溫的主要神經介質,多巴胺激動劑可以使體溫降低,惡性綜合征的緘默癥可能與中腦網狀結構內激活系統中多巴胺功能改變有關。
有研究發現惡性綜合征患者尿中腎上腺素和去甲腎上腺素的排泄量增加,提示惡性綜合征的部分癥狀可能由于植物神經功能紊亂致使腎上腺髓質功能亢進所致。也有研究認為是惡性綜合征與多巴胺γ氨基丁酸失調有關,中樞內啡肽是許多神經介質的神經調制,因此在抗精神病藥物對多巴胺通路的阻滯,尤其是對紋狀體,下丘腦,腦干,脊髓內多巴胺傳導的阻滯導致了惡性綜合征的大部分癥狀。
但是從惡性綜合征也可以發生于其他臨床情況來看,除了多巴胺機制之外還有可能有其他原因,包括許多未知的代謝因素,神經肌肉功能變化,相關神經介質系統的改變等,多巴胺傳導可能受內啡肽系統和γ氨基丁酸系統活動的影響。