目前,對于局灶節段性腎小球硬化的發病機制尚不清楚,但有學者提出了兩種假說。
一種是損傷瘢痕學說認為,局灶節段性腎小球硬化是腎小球受損后修復反應的結果,于機體其它部位損傷后,出現疤痕的本質是一樣的,是一被動過程,這繼發性局灶節段性腎小球硬化的病變過程中更為突出。
另一種假說是主動致病學說,認為局灶節段性腎小球硬化是腎小球固有細胞受到某些致病因子的刺激后被激活,進而主導病變的形成,是一主動過程,諸多細胞的損傷是其中的一個非常關鍵的環節。其它可能與血流動力學改變,高脂血癥、細胞免疫異常、遺傳因素等有關,其中腎小球臟層上皮細胞的損傷,可能是本病的主要病變基礎。